转自：氨基观察
在一众靶点中，c-MET是当之无愧的“老人”。早在1984年，美国著名科学家就在试验室中，发现了c-MET信号通路。
(资料图片)
不过，在创新药领域，向来不是以年龄论资排辈。毕竟，从机制发现到最终成药，没有人知道需要多长时间。
c-MET也是如此。被发现后的很多年里，c-MET这一靶点都默默无闻。不管是c-MET大分子还是小分子，挫折不断。虽然c-MET多靶点抑制剂获得了成功，但依然有升级空间。
幸运的是，近几年来，情况得到了改观，单靶点c-MET抑制剂和EGFR/c-MET双抗纷纷上岸。
2020年5月，诺华的c-MET抑制剂卡马替尼获的FDA批准上市，成为了首款获得FDA批准的C-MET单靶点抑制剂。2022年，卡马替尼销售额净增长超过30%，达到了1.3亿美元。
2021年5月，强生研发的EGFR/c-MET的双抗Amivantamab获FDA批准上市。分析师预测，其销售额在2027年将达到4亿美元。
沉寂了多年的老靶点即将爆发，不少玩家开始切入这一赛道。从小分子抑制剂到单抗、双抗，再到ADC，诸多技术路线相互碰撞，大战一触即发。
/ 01/
历久弥新的抗癌靶点
C-MET，是一种在人体内由原癌基因编码的蛋白质，其能够和配体HGF（肝细胞生长因子）结合，激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多条重要信号通路。
正常情况下，这些信号通路是用于调配胚胎发育、细胞增殖、组织修复等情况，但狡猾的癌细胞也会利用这一信号通路，促进肿瘤的生成和转移。
所以，如果能够切断这一信号通路，就可以抑制癌细胞的生成和增殖。
更重要的是，目前在多种癌症中都发现了c-MET信号通路异常的现象，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。
这也意味着，一款出色的c-MET抑制剂，可能作用于不同的癌种，具有广阔的前景。因此，c-MET一度成为癌症治疗的热门靶点。
不过，c-MET的致癌机制颇为复杂，在不同的癌种中机制并不相同。
就现阶段研究来看，该信号通路异常激活主要包括c-MET基因扩增、c-MET基因突变（主要为Exon14突变）、c-MET基因过表达。
在胃癌和食管癌中，常会出现c-MET基因扩增的情形。一般情况下，c-MET基因扩增常常发现在对表皮生长因子受体（EGFR）靶点药物产生耐药性的患者中，其与EGFR抑制剂的耐药性有很大关联，但对c-MET抑制剂反应较低。
在甲状腺癌，结直肠癌，卵巢癌，胰腺癌和乳腺癌等癌种中，则常常会出现c-MET配体蛋白过表达的情况。虽然c-MET蛋白过表达检查比例高，但其对目前的c-MET抑制剂并不敏感，并不是当下研究的主要方向。
在1%-4%的非小细胞肺癌患者中，则会出现针对c-MET外显子14跳跃突变（c-METex14）的情况。当外显子14 发生跳跃突变时，会造成c-MET蛋白降解障碍，c-MET信号通路持续遭遇激活刺激下，最终导致细胞过度增殖分裂，诱导细胞癌变。
虽然非小细胞肺癌患者中，c-METex14出现的比例并不算高，但考虑到我国国每年新发的肺癌超过80万例，在这一庞大的患者基数下，1%-4%的突变频率同样对应数量不小的患者规模。
所以，围绕c-METex14的药物研发，成为当下的热点。
/ 02/
c-MET小分子药物竞争升级
在c-MET抑制剂的研发之路上，小分子抑制剂的步伐走的最快。
早在2011年，多靶点c-MET抑制剂克唑替尼获得FDA批准上市，为c-MET-14跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来福音。
在克唑替尼问世之前，这类患者只能接受铂类化疗，效果差强人意，患者缓解率极低不到10%，其中半数患者持续治疗时间不到3个月。
而随着克唑替尼的问世，患者的生存率得到了大幅改善。在名为PROFILE-1001的临床试验，c-MET-14跳跃突变的客观缓解率达到了32%，中位无进展生存期达到7.3个月。
在此后，全球又有多款c-MET抑制剂问世。如今全球范围内，已经有7款c-MET小分子抑制剂被研发出来。
根据这些c-MET小分子抑制剂原理与结合位点的不同，可以被分为Ⅰ类、Ⅱ类、III类。
其中，Ⅰ类药物主要作用于c-MET催化结构域。而根据选择性不同，Ⅰ类药物又可以分为多Ⅰa类多激酶抑制剂，和Ⅰb类单一激酶抑制剂。
早期的小分子抑制剂主要是Ⅰa类，如克唑替尼。多激酶抑制剂优势在于可以识别多个靶点，但对单一靶点的选择性不够。所以，现在的c-MET小分子抑制剂一般是具有高选择性的单一激酶抑制剂，也就是Ⅰb类药物。如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都属于Ⅰb类药物。
这类药物能够与c-MET蛋白较为独特铰链区域结合，形成紧密的π-π相互作用，对发生c-METex14的患者有更好的疗效。如海和药物的谷美替尼，其客观缓解率ORR在所有患者中达到了60.9%，初治患者中为66.7%，既往经治的患者中为51.9%。
Ⅱ类药物则作用于调节性结构域。由于其结合位点不同，可用于对Ⅰa类药物产生耐药性的患者。比如Ⅱ类药物卡博替尼，便可用于克唑替尼耐药后的肺癌患者。
III类是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461，其具有很高的酶活性，但细胞活性不好，临床中疗效不明显，此前已经停止了临床开发。
除了已经获批上市的7款产品外，浦润奥生物、正大天晴、顺健生物、豪森药业等国内玩家也在研发c-MET抑制剂。
不难预料，在不久后将会迎来多款c-MET 小分子抑制剂上市。c-MET小分子赛道的竞争，也将进入呈白热化阶段。
/ 03/
进击的c-MET大分子药物
与c-MET小分子抑制剂相比，c-MET大分子药物的研发显得落寞不少。
理论上，c-MET单抗与HGF的结合性更好，具有更好的靶向选择性，所以可能会有不错的效果。但在实际操作中，c-MET单抗的实际研发并不顺利，多家药企纷纷折戟于此。
比如罗氏的c-MET单抗onartuzumab，曾被寄予厚望。但在2014年3月，在三期临床研究中，onartuzumab和罗氏的厄洛替尼联用相比厄洛替尼单独使用，并没有延长晚期c-MET阳性非小细胞肺癌患者的总生存期。
除了罗氏外，安进研发的c-MET单抗Rilotumumab也在三期临床试验中遭遇惨败。截止目前，还没有任何一款c-MET单抗获批上市。
不过，东边不亮西边亮。虽然c-MET单抗研发并不顺利，c-MET双抗和ADC后来居上。
目前，EGFR与c-MET的双抗组合已成功上岸。2021年5月21日，强生研发的EGFR/c-MET的双抗Amivantamab在美国获批上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在对待c-MET小分子耐药问题上，双抗也颇具实力。
我们知道，大部分的c-MET小分子抑制剂，在使用一段时间后都会产生不同程度的耐药性。比如，大部分患者在使用克唑替尼1年后会出现继发性耐药，而像卡博替尼产生耐药性的时间更短，只有5-6个月。
而双抗则具备对抗耐药性的潜力。在肿瘤细胞表面，c-MET和EGFR靠得非常近，只抑制c-MET时，肿瘤细胞还可以通过EGFR靶点激活相关信号通路。所以，当药物同时作用于c-MET和EGFR两个靶点时，能解决耐药问题。
基于强生的成功，国内岸迈生物、贝达药业、嘉和生物等选手，布局了EGFR/c-MET 双抗乃至多抗的研发。
双抗之外，c-MET ADC药物正在成为下一个研发热点。据insight数据库，截止今年3月，全球已有15款靶向c-MET ADC药物在研，9款已进入临床阶段。其中进度最快的是艾伯维，其研发的Teliso-v已进入临床III期阶段。
国内，也有一些玩家布局c-MET ADC药物，比如恒瑞医药、荣昌生物。其中，恒瑞医药的SHR-A1403是内首个进入临床阶段的c-MET ADC，早在2018年5月，SHR-A1403就已获批临床。
那么，随着越来越多的双抗和ADC入局，c-MET能够为我们带来更多的惊喜吗？我们拭目以待。
文／徐林卓
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